がん免疫療法

がん免疫療法

がん免疫療法は、人間の体が本来持つ免疫機構にがん細胞を攻撃させるがん治療法です。免疫機構を司る様々な免疫細胞や免疫に関与する物質を活用し、免疫応答をコントロールすることによって、がん細胞を死滅させたり、がんの再発・転移を防いだり、進行を遅らせたりすることを狙います。外科的に腫瘍を切除する手術とも、放射線でがんを殺傷する放射線療法とも、化学合成物を直接がん細胞に作用させて殺傷するする化学療法(いわゆる抗がん剤治療)とも作用メカニズムが異なるため、これらの伝統的ながん治療法が有効で無くなったがん患者にとって手術・放射線療法・化学療法剤に次ぐ「第4の治療法」となることが期待されています。

がんペプチドワクチン

がん免疫療法において、がん細胞攻撃の「主役」となるのは細胞傷害性T細胞(CTL)ですが、CTLが正常細胞とがん細胞を見分けるための目印になるものを「抗原」と言います。当社は、がん抗原としてペプチド(タンパク質の断片)を用いる「がんペプチドワクチン」を開発しています。

当社が開発しているがんペプチドワクチンは、がん抗原であるペプチドを投与することによって免疫機構のうち細胞傷害性T細胞(CTL)を活性化させるよう働きかけて、CTLによってがんを殺傷させることを作用メカニズムとしています。CTLはがん抗原を認識し、そのがん抗原を表面上に提示しているがん細胞を殺傷する機能を有します。

T細胞は、免疫機構の中でも抗体やB細胞と違ってタンパク分子を直接認識することはできません。T細胞は細胞内で断片化された低分子の抗原ペプチドとHLA(ヒト白血球抗原)との複合体として細胞膜に表出された分子を認識します。T細胞により認識される抗原決定基(T細胞エピトープ)は高次構造とは無関係であり、細胞内におけるプロセッシングやHLA分子との結合親和性により決定されます。さらに、HLAには多型があり、異なるHLA型ではT細胞エピトープは異なっています。またがん抗原はがん細胞内で作られる内在タンパク質由来に分類され、内因性抗原はCD8陽性のCTLにより認識されます。がん細胞内で作られたタンパク質はユビキチン化された後にプロテアソームに運ばれ、そこで低分子ペプチドに分解されます。この時に生じてくる8-10アミノ酸残基からなるペプチドはER(小胞体)に運ばれ、そこでHLAクラスⅠ分子に結合性を示すペプチドはクラスⅠ分子と複合体を形成して細胞表面に表出されます。CTLは細胞表面の抗原受容体であるT細胞レセプターを用いてこの複合体を認識します。

がん細胞は正常細胞に比べ活発に増殖しているため、増殖関連タンパク由来のペプチドが細胞表面に大量に発現しています。また、腫瘍マーカーとして知られているがん特異的なペプチドも同様にがん細胞表面に存在しています。これらはがん抗原としてCTLの標的となります。

そこで、がん細胞が細胞内で作り出し細胞表面上に発現しているペプチドと同じものを化学合成し、この合成ペプチドをがん患者に投与し、そのペプチドだけに反応するCTLを患者の体内で増やし、がん細胞を破壊しようというのが、がんペプチドワクチンです。


投与された合成ペプチドは局所の樹状細胞やマクロファージなどの抗原提示細胞によって貪食され、細胞表面にHLAクラスI分子(ヒト白血球抗原)と複合体を形成して細胞表面に表出(提示)されます。ペプチドを表面上に提示したこれらの抗原提示細胞は近傍のリンパ節へと移動し、そこで投与されたペプチドに特異的に反応するCTL前駆細胞に抗原提示を行い、この抗原提示を受けたCTL前駆細胞は活性化されて増殖します。増殖を遂げ成熟したCTLはリンパ流に乗ってがん局所へと移動します。がん細胞表面には投与された合成ペプチド(ワクチン)と同じ配列のペプチドががん細胞内で作られHLA分子と複合体を形成して細胞表面に表出されており、CTLはこの複合体を認識してがん細胞をアポトーシスへと誘導します。

他のがんワクチンとの比較

製造および品質管理の容易さ

ペプチドワクチンの優位性としてまず最初に挙げられるのは、使用するペプチドは化学合成品で、わずか9個前後のアミノ酸残基の長さからなる分子量1,000~1,100程度のペプチドであり、医薬品製造基準(Good manufacturing practice, GMP)下での製造および品質管理が比較的容易であることです。また、原料はすべてヒトや動物由来以外のものを使用できるためにウイルスの混入やBSEの危険性などもありません。製造コストの低さもペプチドワクチンの優位性と言えます。

臨床上の安全性

ペプチドワクチンには臨床上も大きな優位性があります。タンパク製剤の場合、常に注意しなければならないのが即時型アレルギー反応の誘導です。がん抗原は自己タンパク由来であることからアレルギー反応を誘導することなど考えにくいと思われるかもしれませんが、実際には多くの自己タンパクに対するIgE抗体が検出され、アトピーの原因の一つと考えられている。したがって、タンパク質やがん細胞そのものをワクチンとした場合にはアレルギー反応を誘導する危険性があります。多くの場合、CTLにより認識されるタンパク質部位(抗原決定基)とIgE抗体により認識されるタンパク質部位は異なるために、ペプチドワクチンはアレルゲンとなりうる抗原決定基を含んでおらず、アレルギー反応を誘導する可能性は低いと言えます。

薬効の誘導

安全性だけでなく、薬効を誘導する上でも優位性があります。一般的にがん患者では免疫能が低下していることが知られています。免疫低下の原因としてはTGF-β(形質転換増殖因子ベータ)をはじめとするがん細胞が産生する免疫抑制性サイトカインが挙げられます。また、制御T細胞もがんの局所に多く存在することが知られており、これらによる積極的な免疫抑制機構が働いています。そこで、これに打ち勝つだけの強い免疫誘導を行わなければならず、十分な抗原量を投与することが必要になります。ペプチドは母体タンパクの断片なので、ペプチドの分子量は母体タンパク質に比べてかなり小さいため、ペプチドの場合と同じモル数の抗原をタンパクで投与しようとすると非現実的な投与量になることがあります。細胞ワクチンの場合はなおさらです。

HLA拘束性

一方で、タンパクワクチン等と比較した場合に弱点もあります。細胞からタンパクへ、タンパクからCTLエピトープ(T細胞抗原決定基)へとより純度の高い分子へ絞りこんでいったために特定の白血球型を有する患者用に開発されたがんワクチンペプチドは他の型のHLA分子には結合することができず(HLA拘束性)、その後のT細胞による認識も起こらないために、他のHLA型の患者には使用できません。ITK-1はHLA-A24型に合致するペプチドで構成されますが、HLA-A24型を有する人口は日本人で約6割と考えられています。